当年唐太宗虽然已经立了长孙皇后所生的李治为太子，然而发觉李治个性懦弱，不能主持社稷，因而想改立兼具文武才略、英毅果断的吴王恪为太子。

但遭到了长孙无忌的极力谏止：“太子仁厚，乃是守成之主。储君至关重要，怎能多次更改，请陛下熟思。”

唐太宗冷笑说：“你反对改立太子，莫非因为吴王恪不是你的外甥？”

此事虽然由此作罢，但是长孙无忌对吴王恪已心生嫌恶。

到了唐高宗李治即位后，吴王恪被任为司空，兼任梁州都督。

长孙无忌担心吴王恪将来一旦得势，恐会报复前嫌，于是便想借事构陷，置吴王恪于死地，以断天下人的仰望。

正巧永徽年间，太宗之女高阳公主与驸马房遗爱，谋叛朝廷，事机泄露，高宗命长孙无忌审查案情。

长孙无忌趁此机会，暗示房遗爱“将吴王恪牵入，就可以减轻罪刑”。

于是房遗爱随口诬陷吴王恪也参与谋反，不料正中了长孙无忌的借刀杀人之计，当下一并被判处死罪。

吴王恪临刑时大声呼叫说：“长孙无忌擅用威权、构害忠良，倘若宗庙社稷有灵，长孙无忌必当遭族灭之谴！”

就这样吴王恪含冤被处自尽而死。

后来唐高宗宠爱武则天，意欲废去王皇后改立武氏为后，但担心大臣不从，于是赏赐金宝缯锦给长孙无忌，希望长孙无忌能够从中周旋，达成改立皇后的心愿。

武则天的母亲杨氏也曾多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被长孙无忌正色拒绝。

登上皇后宝座的武则天，对长孙无忌怀恨在心，许敬宗为迎合武则天意旨，就多方察视机会，企图构陷长孙无忌。

当时正巧有人上告，称监察御史李巢与长孙无忌交通谋反、结党营私。

于是，唐高宗下诏命许敬宗讯问，许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”

于是唐高宗下诏剥夺长孙无忌官爵，贬为杨州都督，安置黔州。

许敬宗又暗中派遣中书舍人到黔州，逼令长孙无忌自尽而死。

“什么！你说未来我居然会被五狗呼反，不但被贬了官，甚至被逼自尽。这怎么可能！长孙无忌说道。