辽沈沦陷后从海路逃回，其家人亲属被后金军屠杀殆尽，后被补为练兵游击。

1621年，毛文龙仅率一百九十七人前往辽东深入敌后。

先后收复猪岛、海洋岛、长山岛、广鹿岛等沿海岛屿，擒绑后金守岛军官胡可宾、任光先等人。

后围攻镇江，俘虏投降后金的佟养真及其子佟松年等六十多人，收复两千余里沿海地区，取得镇江大捷，是明军与后金作战以来的首胜。

同年毛文龙正式驻扎在皮岛，建立东江镇。

皮岛位于鸭绿江口东之西朝鲜湾中，地处辽东半岛和朝鲜半岛的枢纽处，后金不擅水战难以攻下。

可与辽东沿海诸岛及旅顺明军互为犄角，形成对后金腹背夹击之势，牵制后金的西进行动。

此后毛文龙多次袭击后金，他常开展海上游击战，袭扰后金沿海地区，破坏其后方稳定与后勤补给。

取得牛毛寨大捷、乌鸡关大捷、董骨寨大捷、满浦昌城之捷等战役。

还曾派兵深入后金腹地，攻打萨尔浒并洗劫一空，使后金疲于应对，难以集中兵力南侵。

同时毛文龙在皮岛接纳大量从后金逃出的辽民，既削弱后金人口资源，又扩充自身力量。

但是毛文龙自身的问题也不少。

被指控强取民间子女、剽掠商船、侵盗军粮、虚报军功、吃空饷、杀良冒功，在皮岛拥兵自重，将军队变成独立王国等。

虽然这些罪名都是袁崇焕杀他时定下的，时至今日已经难辨真假几分，不过毛文龙的死造成了非常严重的影响。

其部下对毛文龙的死心怀不满与怨恨，如孔有德、耿仲明、尚可喜等将领随后就投降了后金，导致明朝军事力量削弱的同时，还增强了后金的实力。

让后金再无皮岛的后顾之忧，可以举大军向大明进攻。

公元1629年，毛文龙死后仅两个月，皇太极便率领号称十万大军绕过宁锦防线，分兵三路从喜峰口突入关内。